Pesquisadores da Universidade Rockefeller, em Nova York (EUA), mostraram que camundongos com variantes genéticas previamente ligadas à doença de Alzheimer tinham maior risco de morrer quando infectados com a Covid-19.
Uma análise retrospectiva sugere que pacientes com essas mesmas variantes genéticas tinham maior probabilidade de morrer de Covid-19 durante a pandemia. Como 3% da população mundial possui essas variantes genéticas, as descobertas podem ter implicações para centenas de milhões de pessoas em todo o mundo.
Este estudo, publicado na “Nature”, poderá dar uma resposta à razão pela qual alguns doentes com Covid-19 manifestam a doença com sintomas ligeiros semelhantes aos da gripe e em algumas pessoas torna-se uma doença grave, incapacidade e até morte.
“Está claro que idade, sexo e certas condições pré-existentes, como diabetes, aumentam o risco de resultados prejudiciais, mas esses fatores não explicam totalmente o espectro de resultados da covid. Esta é a primeira vez que vimos uma variante genética tão comum associada à mortalidade por covid”, diz Sohail Tavazoie, professor Leon Hess da Universidade Rockefeller.
Em um trabalho anterior, o laboratório de Tavazoie estudou um gene chamado APOE, que desempenha um papel na metástase do câncer. Depois de mostrar que o gene suprime a disseminação do melanoma e regula as respostas imunes antitumorais, ele e sua equipe começaram a examinar mais de perto suas diferentes formas, ou alelos. A maioria das pessoas tem uma forma chamada APOE3, mas 40% da população tem pelo menos uma cópia da variante APOE2 ou APOE4. Pessoas com APOE2 ou APOE4 produzem proteínas que diferem da proteína APOE3 em um ou dois aminoácidos.
Um ou dois aminoácidos fazem toda a diferença. Pessoas com APOE4 correm maior risco de desenvolver Alzheimer e aterosclerose. E Tavazoie e Benjamin Ostendorf, um pós-doutorado em seu laboratório, mostraram que APOE4 e APOE2 afetam a resposta imune contra o melanoma. À medida que a pandemia progredia, Tavazoie e Ostendorf começaram a se perguntar se as variantes do APOE também poderiam afetar os resultados do COVID.
“Observávamos apenas doenças não infecciosas. Mas e se as variantes do APOE também tornassem as pessoas vulneráveis a um agente infeccioso, como o SARS-CoV-2? Eles poderiam causar respostas imunes diferentes contra um vírus?”, questionaram os pesquisadores.
Para descobrir, Tavazoie e seus colegas primeiro expuseram mais de 300 camundongos projetados para transportar o APOE humano a uma versão do SARS-CoV-2 adaptada para camundongos produzida por seus colegas Hans-Heinrich Hoffmann e Charles M. Rice. Eles descobriram que camundongos com APOE4 e APOE2 eram mais propensos a morrer do que aqueles com o alelo APOE3 mais comum. “Os resultados foram surpreendentes”, diz Ostendorf, principal autor do estudo.
“Uma diferença de apenas um ou dois aminoácidos no gene APOE foi suficiente para causar diferenças importantes na sobrevivência dos camundongos que apresentaram Covid”, explica o pesquisador. Os camundongos APOE2 e APOE4 também tinham mais vírus se replicando em seus pulmões e mais sinais de inflamação e dano tecidual. No nível celular, os pesquisadores descobriram que o APOE3 parecia reduzir a quantidade de vírus que entrava na célula, enquanto os animais com as outras variantes tinham respostas imunes menos potentes ao vírus.
Tomados em conjunto, esses resultados sugerem que o genótipo APOE afeta os resultados do Covid-19 de duas maneiras. O laboratório voltou-se para estudos humanos retrospectivos. Em uma análise de 13.000 pacientes no UK Biobank, os pesquisadores descobriram que pessoas com duas cópias de APOE4 ou APOE2 tinham maior probabilidade de morrer de COVID do que aquelas com duas cópias de APOE3.
Aproximadamente três por cento das pessoas têm duas cópias de APOE2 ou APOE4, o que representa aproximadamente 230 milhões de pessoas em todo o mundo. Tavazoie enfatiza que não há evidências de que 40% das pessoas que carregam apenas um desses alelos estejam em risco aumentado. Além disso, diz que aqueles com dois alelos APOE2 ou APOE4 provavelmente correm menos risco hoje do que os dados indicam.
“A vacinação muda a paisagem. Os dados do UK Biobank abrangem a duração da pandemia, e muitas das pessoas que morreram no início provavelmente estariam protegidas se tivessem sido vacinadas.”
No futuro, Tavazoie espera ver estudos prospectivos sobre a ligação entre APOE e diferentes resultados de covid. “Demos o primeiro passo. Mas, para serem clinicamente úteis, esses resultados precisarão ser avaliados em ensaios prospectivos em humanos que testam os indivíduos quanto aos seus genótipos APOE e levam em consideração a disponibilidade de vacinas, algo que não estava disponível no início da pandemia e melhoraria os resultados da Covid nos genótipos APOE “, ele aponta.
Se estudos futuros confirmarem uma ligação entre os resultados de APOE e Covid-19, os médicos podem recomendar que pessoas com APOE4 ou APOE2 recebam prioridade para vacinas, reforços e terapias antivirais. A triagem para APOE é bastante rotineira e barata, e muitas pessoas já conhecem suas variantes de APOE porque testes genéticos comerciais como o 23andMe os usam para medir o risco de Alzheimer. Ao mesmo tempo, Tavazoie adverte que a triagem para uma variante genética relacionada ao Alzheimer não é isenta de obstáculos éticos, pois muitas pessoas preferem não saber se estão predispostas a uma doença neurodegenerativa incurável.
