O câncer se tornou uma das principais causas de mortalidade no mundo, um motivo mais do que convincente para continuar avançando na busca de novas soluções que acabem com alguns tipos de tumores. E a estratégia para o conseguir é orientada para a personalização, ou seja, encontrar os medicamentos certos que funcionem para o tumor único e específico de cada paciente, com base nos padrões genéticos e moleculares específicos do indivíduo. muitos desses terapias direcionadas são altamente eficazes, mas não estão disponíveis para todos os tipos de câncer, incluindo o tumores pulmonares de células não pequenas (NSCLC) que têm uma mutação no gene LKB1.
Mas há motivos para esperança, pois agora um novo estudo, publicado hoje na Science Advances e liderado pelo professor do Salk Institute Reuben Shaw com Lillian Eichner, professora assistente da Northwestern University, mostrou que a combinação de duas drogas é capaz de reduzir um tipo de câncer de pulmão. Especificamente, o trametinibe e o entinostat aprovados pela FDA (atualmente em ensaios clínicos) podem ser administrados juntos para produzir menos e menores tumores em camundongos NSCLC mutantes LKB1.
“Para casos de câncer de pulmão de células não pequenas com a mutação LKB1, os tratamentos padrão de quimioterapia e imunoterapia não são eficazes”, disse Shaw, principal autor do estudo e co-autor correspondente, e diretor do Salk Cancer Center. “Nossas descobertas demonstram que existe uma maneira de abordar esses casos usando medicamentos aprovados pela FDA ou já em ensaios clínicos, portanto, este trabalho pode ser facilmente usado para um ensaio clínico em humanos”.
Sabe-se que aproximadamente 20% de todos os tumores NSCLC têm a mutação do gene LKB1, o que significa que atualmente não existem terapias direcionadas eficazes no mercado para pacientes com esse tipo de câncer. Para criar uma terapia que pudesse atingir a mutação LKB1, os pesquisadores recorreram às histonas desacetilases (HDACs), que são proteínas associadas ao crescimento tumoral e à metástase do câncer, com superexpressão característica em tumores sólidos. Vários medicamentos inibidores de HDAC já são aprovados pela FDA (seguros para uso humano) para formas específicas de linfoma, mas faltam dados sobre sua eficácia em tumores sólidos ou se tumores com alterações genéticas específicas podem exibir maior potencial terapêutico.
Agora, com base em descobertas anteriores que conectam o gene LKB1 a outros, A equipe começou conduzindo análises genéticas em modelos de camundongos de NSCLC e descobriu um papel crítico inesperado para o gene HDAC3 em vários modelos. Depois de estabelecer que este HDAC3 era essencial para o crescimento de tumores mutantes LKB1 difíceis de tratar, os pesquisadores examinaram a seguir se o bloqueio farmacológico de HDAC3 poderia ter um efeito igualmente potente.
achado promissor
Depois de tratar camundongos com câncer de pulmão com mutação LKB1 com regimes de tratamento variados por 42 dias, a equipe descobriu que camundongos que receberam entinostat e trametinibe tiveram 79% menos volume tumoral e 63% menos tumores pulmonares do que camundongos não tratados. Além disso, a equipe confirmou que o entinostat era um opção de tratamento viável nos casos em que um tumor era resistente ao trametinib.
“Pensamos que toda a classe de enzimas HDAC estava diretamente relacionada à causa do câncer de pulmão mutante LKB1. Mas não sabíamos o papel específico do HDAC3 no crescimento do tumor pulmonar”, reconhece o primeiro autor e co-autor Eichner, que enfatiza que “o HDAC3 agora se mostrou essencial no câncer de pulmão e uma vulnerabilidade farmacológica no câncer de pulmão”. resistência terapêutica.
A boa notícia é que essas descobertas podem levar a ensaios clínicos para testar o novo regime em humanos, uma vez que o entinostat já está em ensaios clínicos e o trametinib é aprovado pela FDA. É importante ressaltar que Shaw vê essa descoberta como transformadora para cânceres além do NSCLC, com aplicações potenciais em linfoma, melanoma e câncer pancreático.
“Nosso laboratório está comprometido com este projeto há anos, dando passos pequenos e significativos em direção a essas descobertas”, confirma Shaw, William R. Brody Professor, que enfatiza que “isso é realmente uma história de sucesso sobre como a ciência básica da descoberta pode levar a soluções terapêuticas em um futuro não muito distante.”
